剑胆英雄荟？｜ 胆道肿瘤领域大咖相聚一堂，共论BTC的现在和未来

2022年索凡替尼专家访谈“剑胆英雄荟”第一期已经落下帷幕，完美收官。第二期于10月27日播出，本期讨论话题聚焦2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中胆道肿瘤（BTC）最新进展及未来治疗探索方向。为BTC诊疗提供更多循证医学证据，指导临床实践。本次大会邀请到北京协和医院赵海涛教授、北京大学肿瘤医院周军教授、解放军总医院朱震宇教授，就“BTC的现在和未来”进行学术探讨和发表个人见解。

赵海涛教授：BTC是一类起源于胆管和胆囊上皮细胞的侵袭性恶性肿瘤，通常早期症状不明显，大多数患者确诊时已属晚期，已无法进行根治性手术切除。目前，不可切除的或转移性BTC的主要治疗手段仍是传统化疗，对于一线化疗后出现进展的患者治疗有限。2022年CSCO指南更新了BTC领域全球首个化疗联合免疫治疗研究数据，能否请两位教授为我们详细介绍一下在BTC领域今年最新的治疗进展？

周军教授：TOPAZ-1研究^[1]今年公布了最新研究数据，这是一个随机对照的III期研究，评估了度伐利尤单抗联合标准化疗对比单独化疗一线治疗晚期BTC的疗效和安全性。研究主要终点总生存期（OS）获得了阳性结果，对比单独化疗延长了一个多月，不仅如此，无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也获得了阳性结果，PFS也延长了一个多月，ORR提高了近10%。这个研究结果意义重大，在BTC诊疗的发展进程中，以吉西他滨和顺铂为标准一线治疗已经有10年余，而这10年里，尚无获得阳性结果的其他治疗方案。OS延长的这一个多月，虽然从数值上看并不长，但这是BTC领域10年来的首次突破，同时还标志着BTC免疫时代的到来，未来将会有各种组合方案或者其他治疗方案出现，期待免疫治疗在BTC领域的大发展。

朱震宇教授：BTC是一类异质性很强的肿瘤，包括肝内胆管癌（ICC）、胆囊癌、肝外胆管癌等，临床上BTC的预后较差，5年生存率<5%^[2]，BTC的治疗很难取得较好的突破，尤其是外科方面。外科手术是目前为止BTC患者获得根治性治疗的主要手段，但进行了手术的患者中大约有60%难以达到R0切除，因此对于这一类患者以及初期不可手术的患者治疗难度较大。

去年一项由樊嘉院士和周俭教授牵头的II期临床研究评估了特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX一线治疗不可切除的晚期ICC患者的疗效，研究结果令人惊艳，经过“三联四药”治疗的患者半年ORR达80%（95%CI：61.4%-92.3%），疾病控制率（DCR）达93.3%（95%CI：77.9%-99.2%），中位OS为17个月，为这部分患者带来了显著获益^[3]。基于该研究的优异表现，我们中心进行了真实世界的探索，目前为止已入组20多例患者，数据与上述研究相似，ORR接近80%，另有2例患者经转化治疗实现手术切除。

从真实世界来看，近些年化疗、免疫、靶向治疗的突破为初期不可切除和晚期BTC患者带来了更多治疗选择。

赵海涛教授：“三联四药”的治疗方案我们也在晚期BTC患者的一、二线治疗中进行了临床研究，总体疗效在BTC患者的治疗领域较高，期待未来该方案可以将潜在可切除的患者转化为可手术切除。最近，靶向治疗在精准靶点和泛靶点药物相关研究中也涌现出良好的数据。总的来说，免疫联合化疗方案和免疫联合TKI方案都是BTC治疗领域的新突破。

周军教授：关于BTC的靶向治疗领域可分为两大部分，一部分是精准治疗，如针对FGFR突变的培美替尼，全球多中心II期FIGHT-202研究^[4]的最新数据显示，总人群的客观缓解率（ORR）为37%，中国人群队列的ORR达到50%，总生存期（OS）超过18个月。尽管FGFR突变仅占肝内胆管癌的5%，但其精准治疗的优异疗效几乎可以改变其治疗模式，形成单独的治疗领域，且该类人群的治疗将来还会有更好的发展。另外精准靶点中异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变也非常具有代表性。IDH突变的相关研究ORR较低，仅约4%，但其OS延长较优，这也提示了针对IDH突变的药物是有效的。更值得探讨的是，IDH-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是整个消化道肿瘤领域中首个针对代谢途径的药物，而IDH-TKI的疗效更是提示针对代谢途径的抑制对于治疗肿瘤是可行的，未来IDH-TKI的联合或序贯治疗都有非常广阔的探索空间。

靶向药物还包括泛靶点药物，如早期的仑伐替尼和瑞戈非尼，以及创新靶向药索凡替尼。令人欣喜的是，基于索凡替尼单药治疗BTC的研究结果，今年CSCO指南推荐索凡替尼单药作为BTC的二线治疗。该研究^[5]结果显示，索凡替尼组的PFS约为3.7个月，OS约为6.9个月，且安全性良好。索凡替尼单药在BTC中的疗效已经得到证实，而仑伐替尼已经开始联合免疫、化疗开展“四药三联”的相关临床研究，其他药物也可以朝联合治疗方向进行探索，未来联合治疗将成为一种趋势。

总的来说，BTC的靶向治疗前景辽阔，在BTC领域，即使有的方案适用范围小，或者患者数量少，但只要有疗效，就是有探索意义的。

赵海涛教授：免疫联合抗血管方案已经在BTC治疗领域节节胜利，那么泛靶点药物未来可能走联合免疫的道路也能有较好疗效，而且目前正有相关临床研究正在开展中，期待早日看到研究结果，惠及更多患者。另外，“窄靶药”和“泛靶药”在BTC的手术转化过程中已有很多应用，包括基于基因检测的用药，有请朱震宇教授从外科角度谈一下相关治疗方向。

朱震宇教授：根据目前2022年CSCO指南的更新情况看，在BTC二线治疗中，Ⅰ类推荐仍然以化疗如FOLFOX方案为主，而泛靶点药物目前只是Ⅱ类、Ⅲ类推荐。不过药物之间的联合也至关重要，例如新型靶向药物索凡替尼与免疫治疗联合有望可以起到1+1＞2的可观效果，通过抑制VEGFR 1/2/3，减少Treg对T细胞、NK细胞的活性抑制；还可以通过抑制VEGFR 1/2/3、FGFR1，减少血管异常对T细胞的屏蔽，通过抑制CSF-1R及FGFR1，减少TAM对T细胞、NK细胞及DC细胞的活性抑制，与免疫治疗协同增效。此外，索凡替尼的抗血管生成作用也能够起到改善肿瘤微环境的作用，以索凡替尼为基础的联合方案或能成为未来的重要发展方向。在BTC患者的治疗中，如果采用泛靶点药物联合免疫治疗药物，或许能达到协同增效的作用，为转化手术方面提供一定帮助。

赵海涛教授：周军教授在“追新”方面颇有经验，想请周军教授为我们介绍一下未来有没有哪些比较值得期待的新药或者新的方向，能够尽快进入临床帮助患者的。

周军教授：未来的新药探索方向是非常丰富的。例如FGFR-TKI已经在BTC领域获批部分适应症，而单药的疗效被验证后，就将开始联合治疗的探索。与免疫治疗的联合，甚至与化疗的联合、抗血管生成药物的联合，再发展到FGFR-TKI联合免疫、抗血管生成药物，并评估能否达到去化疗的效果，这些都将是未来BTC治疗领域所要探讨的方向。如果去化疗方案的疗效良好，或许也可以运用到围手术期的治疗，如潜在可切除的患者采用去化疗方案缩小肿瘤转化为可切除，或者已经可切除的患者，采用该方案缩小肿瘤使手术范围减小，提高R0切除率和手术安全性。

目前比较期待的FGFR抑制剂比如和黄医药的HMPL-453药物，该药是一种新型、强效且高选择性的小分子FGFR 1、2和3抑制剂，目前正在研发中，值得期待。在临床前研究中， HMPL?453较同类其他药物相比表现出较强的效力、较高的激酶选择性及较好的安全性。在中国进行的HMPL-453 I期临床试验的剂量递增阶段已完成患者招募（clinicaltrials.gov 注册号NCT03160833）^[6]。另外一项多中心、两阶段、开放标签的研究也正在开展中，该研究评估了HMPL-453联合疗法治疗特定的晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效特征。并观察各实体瘤队列分别接受特定的HMPL-453联合化疗或抗PD-1联合疗法的疗效，以进一步评估使用RP2D治疗的初步疗效、安全性及耐受性等。

关于靶向药耐药的探索，如IDH-TKI的相关药物，IDH1-TKI艾伏尼布作为IDH-TKI的先驱已经上市，未来还会有更多、更好的IDH-TKI研发，如和黄医药的HMPL-306，是一种新型双重靶向IDH1和IDH2突变的选择性小分子抑制剂。其I期剂量递增研究于中国启动（NCT04272957），用以治疗IDH1和/或IDH2突变的复发性或难治性恶性血液肿瘤患者。

再例如IDH2突变领域，如有新药可同时抑制IDH1和IDH2突变，将惠及更多患者。而针对此类新药与化疗或免疫等进行联合治疗，也将成为未来的探索方向。在以疗效为核心的前提下，如果靶向药物的疗效显著，将来也有可能前移到一线治疗或者围手术期，如果疗效不够理想，也可以在化疗、免疫等治疗结束后，运用于后线治疗。无论如何，靶向治疗的未来发展是非常有前景的。

赵海涛教授：BTC的药物治疗未来将有很多有价值的探索方向，那么手术将会在未来整个BTC的治疗中占据什么样的地位，又是否会有手术与免疫治疗相结合的方案等，请朱震宇教授谈一下整个BTC未来治疗的方向。

朱震宇教授：BTC未来的治疗方向，首先还是要基于传统治疗来进行个体化治疗，即以化疗为主，并将化疗作为多种联合治疗的基石。关于精准治疗，主要发展方向在基因检测对靶点的筛出，以及多靶点药物的筛选，包括FGFR突变、IDH突变等。

对于个体化治疗，多种治疗手段的重磅组合将成为发展趋势。肝癌领域的免疫治疗3.0时代治疗经验，也可以适用于BTC的治疗。靶向治疗、免疫治疗的不同组合将带来不同的疗效，其治疗方案如何选择可以与肝癌类比。另外，BTC的治疗还需更多真实世界研究数据。目前关于BTC的新辅助治疗、术后辅助治疗等，CSCO指南上的推荐方案仍以临床研究数据为主，这提示在未来研究的方向上，研究者可以更多地探索真实世界中BTC患者的个体化治疗方案的实际疗效如何。

赵海涛教授：未来BTC的治疗将会发展为联合治疗方案，肝癌的免疫治疗3.0时代，即靶向联合免疫的全身治疗，再加上局部治疗，将达到更好的效果，从而提升能够转化手术的概率。请周军教授从内科的角度谈一下您在未来BTC的整体治疗或药物研发上的观点。

周军教授：研发更好的治疗药物必然是未来BTC领域发展的主要方向，但除此之外，挖掘新靶点也是非常重要的，例如KRAS突变中，除了KRAS G12C突变外，其他亚型突变暂未成药，这是精准治疗的需要继续深挖的一个方面。另一个方面是设法预测免疫治疗的疗效，沈琳教授团队做了一个可预测胃癌免疫治疗疗效的Panel（基因检测组合），利用蛋白组学层面的Panel可以独立于传统指标来比较准确地预测免疫治疗的疗效。将来在BTC领域，也可以尝试采用类似的预测指标来预测BTC的免疫治疗疗效。

未来BTC治疗的挖掘将会在更加宽泛的层面上进行。基因检测是DNA基因层面的；那么是否会表达成RNA，即转录组层面；而RNA的表达是否会变成蛋白，即蛋白层面；另外，IDH-TKI是代谢药物，那么代谢组学也会涉及。未来肿瘤的药物治疗将会是全方位、立体的，不同层面将提供不同的信息，从而研发出更多的药物，这或许会引发整个治疗模式的改变，但这也是非常值得期待的。

赵海涛教授：在基因组、代谢组、转录组、蛋白组等不同层面的探索将会挖掘出更多的药物，包括RNA类药物、蛋白类药物都将有更多的挖掘空间，这是都是值得期待的。在肿瘤的治疗上，永远都缺乏好药，希望有更多研究者、医药公司等通力合作研发更多好药，惠及广大肿瘤患者。

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